Porteur du projet :Jean-Charles PortaisChercheur à StromaLab
Thème de recherche :Lutte contre la leucémie aigüe myéloïde
Descriptif du projet :
Les cellules cancéreuses agissent comme des parasites qui sont capables de détourner notre métabolisme à leur profit, de façon à assurer leur prolifération. Notre projet vise à mieux comprendre ce phénomène de détournement métabolique, grâce à une nouvelle approche (la « fluxomique »), dont nous sommes les pionniers en France, et qui permet de mesurer l’activité métabolique avec une précision extraordinaire. Nous allons en particulier étudier ce phénomène de détournement métabolique dans les leucémies aigües myéloïdes. Cette maladie est caractérisée par un très fort taux de rechute due à la présence de cellules capables de résister à la chimiothérapie utilisée pour ce type de cancer. Notre but est plus précisément de comprendre comment les cellules leucémiques arrivent à détourner notre métabolisme, quelles en sont les conséquences pour l’organisme, et enfin si ce détournement métabolique favorise ou non la sélection ou l’émergence de cellules chimiorésistantes. Ce projet va permettre de mieux comprendre ce mécanisme métabolique pour proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à empêcher la rechute des patients atteints de cette maladie.
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En dépit d’un taux élevé de rémission complète après chimiothérapie intensive, le pronostic global des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) reste sombre et le taux de rechute demeure important, notamment à cause de la présence de clones leucémiques chimiorésistants (RLCs). Les résultats obtenus précédemment par le consortium montrent que les RLCs ont un métabolisme oxydatif et mitochondrial élevé avec une oxydation importante des acides gras (AG). Par ailleurs, certaines tumeurs ont la capacité de détourner le métabolisme de l’organisme à leur profit. Ce comportement a été démontré récemment dans le cas des leucémies. Cependant, l’impact de la chimiothérapie sur le métabolisme systémique est inconnu à ce jour. Le consortium HIJACKAML propose de démontrer i) l’impact de la cytarabine sur le métabolisme systémique de la souris immuno-déficiente de type NSG et ii) celui de la mutation R132H de l’IDH1 sur le métabolisme systémique du glucose et de la glutamine en utilisant une approche de traçage métabolique in vivo avec infusion de substrats 13C et l’analyse des flux métaboliques par RMN et LC-HRMS. La réalisation de ce projet permettra d’approfondir nos connaissances sur la compréhension des mécanismes à l’origine de la chimiorésistance des RLCs, d’identifier et de valider fonctionnellement de nouvelles cibles métaboliques et transporteurs pour le traitement de LAM.