Porteur du projet :Julien MazièresMédecin, Enseignant, Chercheur au Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse
Thème de recherche :Lutte contre le cancer bronchique
Descriptif du projet :
Le cancer bronchique est le cancer qui tue le plus de patients en France et dans le monde. Depuis quelques années, les patients qui présentent certaines anomalies génétiques spécifiques telles que les mutations sur le gène de l’EGFR (environ 15% des adénocarcinomes pulmonaires, 45% chez les non-fumeurs), bénéficient de traitements appelés thérapies ciblées comme l’Erlotinib, le Gefitinib ou plus récemment l’Osimertinib, qui présentent d’excellents taux de réponses chez la plupart de ces patients. Cependant, pratiquement tous seront confrontés à des mécanismes de résistance qui limiteront rapidement le bénéfice clinique obtenu initialement. L’origine de ces résistances reste encore très peu connue. De récentes études ont montré qu’une faible proportion de cellules tumorales avaient la capacité de s’adapter au traitement en rentrant dans un état de pseudo-dormance, leur permettant de tolérer la présence du médicament le temps nécessaire pour développer ces mécanismes de résistances. Cibler ces cellules pourrait donc constituer une nouvelle approche thérapeutique prometteuse pour freiner ou même empêcher l’émergence de résistances, néanmoins cet état cellulaire reste très peu caractérisé, rendant impossible le développement de nouveaux traitements.
Notre équipe a récemment identifié un mécanisme utilisé par les cellules tumorales bronchiques pour leur permettre de survivre aux thérapies ciblées anti-EGFR. Notre but est maintenant de mieux comprendre le comportement de ces cellules en réponse au traitement afin de déceler leurs faiblesses et de trouver un traitement capable d’éradiquer ces cellules dormantes qui sont très probablement à l’origine des rechutes chez les patients.
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Les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase du récepteur de l’EGF ou EGFR-TKI sont efficaces pour les patients atteints d’un cancer bronchique avancé présentant une mutation activatrice de l’EGFR, mais ne sont pas curatifs en raison de l’apparition systématique de résistances. De récentes études ont suggéré que la résistance aux TKI pourrait provenir d’une population de cellules tolérantes au traitement (ou Drug-Tolerant Cells, DTC) qui résistent initialement en passant par un état de pseudo-dormance. Comment ces cellules peuvent-elles survivre et comment peuvent-elles acquérir des altérations génétiques leur permettant de retrouver des capacités prolifératives sont deux questions cruciales encore sans réponse. Cibler ces DTC pourrait donc constituer une nouvelle approche thérapeutique prometteuse pour freiner l’émergence de résistances secondaires, néanmoins cet état cellulaire reste très peu caractérisé, rendant impossible le développement de nouveaux traitements.
Nos précédents travaux ont identifié l’axe RHOB/AKT comme un déterminant clé de la résistance au thérapies ciblées chez les patients atteints d’un cancer du poumon présentant une mutation de l’EGFR, et nos données récentes suggèrent fortement que cette voie pourrait être un mécanisme adaptatif commun à l’inhibition de la voie ERK et donc un solide candidat à l’acquisition d’un état DTC. À l’aide de technologies de pointe, de modèles murins dédiés et de tissus de patients, nous effectuerons une caractérisation exhaustive des changements phénotypiques et moléculaires associés à cet état DTC. Cette étude devrait nous permettre de déterminer le rôle de l’axe RHOB/AKT dans cette résistance adaptative mais aussi d’identifier de nouvelles voies potentielles de résistance non génétique.