Porteur du projet :Bruno SéguiChercheur au CRCT (Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse)
Thème de recherche :Lutte contre le cancer de la peau
Descriptif du projet :
Comment le TNF, une protéine qui induit l’inflammation et la production de certains lipides, entraîne une résistance aux immunothérapies dans le mélanome ?
Le mélanome cutané constitue un problème majeur de santé publique en raison de son incidence croissante et de sa forte capacité à métastaser, mettant en jeu le pronostic vital du patient si la tumeur n’est pas détectée précocement. En France, plus de 10000 nouveaux cas de mélanome sont diagnostiqués par an. Depuis 2010, de nouvelles immunothérapies ont augmenté la durée de vie des patients atteints de mélanome métastatique. Ces immunothérapies utilisent des anticorps qui lèvent les freins du système immunitaire et par conséquent permettent l’élimination des cellules cancéreuses. Cependant, près de la moitié des patients ne répondent pas à ces traitements ou rechutent dans les 2 ans et il n’existe, à ce jour, aucun biomarqueur permettant de prédire cette résistance. Dans ce contexte, notre équipe du Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse a récemment montré que le TNF, une protéine inflammatoire majeure, constitue un véritable frein du système immunitaire et favorise la résistance tumorale. En conséquence, les anti-TNF, des médicaments qui neutralisent le TNF, augmentent fortement la réponse immunitaire ainsi que l’efficacité des immunothérapies dans des modèles précliniques de mélanome. Il en résulte une élimination totale des cellules tumorales et une protection à long terme contre ce cancer. Ces résultats majeurs ont abouti à un essai clinique au sein de l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole dans lequel sera évalué l’efficacité des combinaisons d’anti-TNF et des immunothérapies chez les patients atteints de mélanome métastatique. Nos travaux actuels montrent que certaines altérations lipidiques dans les cellules de mélanome favorisent la résistance aux immunothérapies. Or, le TNF pourrait être le déclencheur de ces altérations. Dans ce projet, nous évaluerons cette hypothèse et déterminerons si ces modifications bloquent le système immunitaire et constituent des biomarqueurs de résistance aux immunothérapies. Cette étude pourrait nous permettre de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques en cas de résistance.
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Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) aient révolutionné le traitement des mélanomes métastatiques, de nombreux patients ne répondent pas à ces thérapies. Nos travaux récents ont souligné le rôle important du TNF dans l’inhibition des réponses anti-tumorales dépendantes des cellules T CD8+ (Cancer Res 2015) et la résistance des mélanomes aux anti-PD-1 (NatCommun 2017). Ces observations constituent le rationnel scientifique de deux essais cliniques (TICIMEL et MELANF) chez des patients atteints de mélanome avancé réalisés dans notre institut (PI: N. Meyer; Partie exploratoire: B. Ségui, A. Montfort).
TICIMEL est un essai de phase 1b visant à évaluer la tolérance de l’association des ICI avec des anti-TNF. MELANF est une étude pilote visant à identifier des signatures de résistance aux ICI dépendantes du TNF. Nos résultats non publiés montrent que le TNF augmente l’expression et l’activité de la sphingosine kinase 1 (SK1) dans des cellules de mélanome. La SK1 des cellules de mélanome est impliquée dans la résistance aux ICI non seulement chez la souris mais aussi chez les patients (Imbert et al., Nat.Commun., en révision). Ainsi, nous postulons que le métabolisme des sphingolipides (SL) contribue aux mécanismes de résistance aux ICI dépendants du TNF. Ce projet évaluera:
– le rôle joué par le métabolisme des SL dans la résistance aux ICI dépendante du TNF dans des modèles de mélanome murin,
– l’impact des anti-TNF sur le métabolisme des SL chez les patients atteints de mélanome traités par ICI.
Ce projet pourrait conduire au développement de nouvelles immunothérapies et à la stratification des patients atteints de mélanome pour les ICI.