Porteur du projet :Didier TroucheDirecteur de recherche au Centre de Biologie Intégrative de Toulouse (CBI Toulouse)
Thème de recherche :Lutte contre la résistance aux traitements
Descriptif du projet :
Un gène est copié par la RNA polymèraseII pour donner naissance à un ARN messager qui est ensuite traduit en protéine. Ce système universel peut présenter des anomalies et plus particulièrement dans les cellules tumorales. Des ARNs anormaux apparaissent dont les fonctions sont variées et mal connues et peuvent en particulier être responsables de l’apparition dans les cellules tumorales de la résistance aux chimiothérapies.
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Projet DrugSpeed
La vitesse de l’ARN polymérase II est un déterminant majeur de l’identité des ARNs produits à partir d’un locus (plusieurs gènes placés les uns à la suite des autres sur un brin d’ADN), puisque elle peut déterminer le splicing alternatif, l’utilisation de sites alternatifs de polyadénylation, la production d’ARNs circulaires et la distance que la polymérase transcrit en aval du site poly A (read-through transcriptionnel).
Ce read-through transcriptionnel peut conduire quant à lui à la production d’ARN non codants (les ARNs read-through), et lorsqu’il atteint le gène suivant, conduire à la répression de ce gène ou à l’apparition d’ARNs chimères entre les deux gènes adjacents. De façon intéressante, ces différents types d’ARNs, notamment les ARNs chimériques et les ARNs circulaires, sont souvent retrouvés dans les cancers et, dans certains cas, il est connu qu’ils jouent un rôle dans la transformation cellulaire ou l’acquisition de la résistance.
Pourtant, les mécanismes gouvernant leur production sont largement inconnus, alors qu’ils pourraient représenter des cibles de choix, permettant de bloquer l’expression de plusieurs de ces ARNs à la fois. L’objectif du projet est de tester que des modifications de la vitesse de l’ARN polymérase II sont responsables de la production de ces ARNs lors de l’acquisition de la résistance.
L’équipe testera également si modifier cette vitesse permet de restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses. Les travaux peuvent ainsi montrer que le ciblage des mécanismes épigénétiques contrôlant la vitesse de l’ARN polymérase II peut être une nouvelle piste thérapeutique particulièrement prometteuse.