Jean-Emmanuel Sarry

Porteur du projet :Jean-Emmanuel SarryChargé de recherche Inserm au Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (Oncopole)

Thème de recherche :Lutte contre la leucémie aigüe

Descriptif du projet :

Une majorité de patients atteints de leucémie aigüe myéloïde (LAM) traités par chimiothérapie intensive présentent un taux élevé de rémission complète. Cependant le taux de rechute due à la présence de cellules résistantes à la chimiothérapie demeure préoccupant. Des travaux préliminaires de l’équipe de Jean Emmanuel Sarry suggèrent que les cellules du tissu graisseux présentes au voisinage des cellules tumorales, les adipocytes, pourraient en libérant des acides gras être directement responsables de l’apparition de cellules résistantes à la chimiothérapie. L’objectif de ce projet est de comprendre ce mécanisme et de proposer une stratégie thérapeutique adaptée.

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Projet BADIPAML

En dépit d’un taux élevé de rémission complète après chimiothérapie intensive, le pronostic global des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) reste sombre et le taux de rechute demeure important, notamment à cause de la présence de clones leucémiques chimiorésistants (RLCs). Les résultats obtenus précédemment par le consortium montrent que les RLCs ont un métabolisme oxydatif et mitochondrial élevé avec une oxydation importante des acides gras, associé à une surexpression de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides comme le récepteur CD36. Ceci suggère l’existence d’interactions métaboliques privilégiées entre les RLCs et des cellules capables de libérer les lipides comme les adipocytes. Cependant, les adipocytes constituent une population cellulaire très hétérogène métaboliquement et fonctionnellement. Alors que les adipocytes blancs peuvent fournir des acides gras aux cellules cancéreuses, le consortium a récemment démontré que les adipocytes beiges thermogéniques apparaissent au cours de la cachexie-associée au cancer et lors d’une exposition au lactate, un métabolite particulièrement produit par les cellules cancéreuses. Par ailleurs, ces adipocytes beiges, qui peuvent libérer des acides gras dans des conditions hypermétaboliques spécifiques, sont de forts consommateurs de lactate (ils expriment le transporteur au lactate MCT1 contrairement au adipocytes blancs) et permettraient de diminuer la pression redox extracellulaire. Le consortium BADIPAML propose de démontrer que les adipocytes blancs et beiges coopèrent ensemble pour créer une niche métabolique pour les RLCs. Les acides gras libérés par des adipocytes blancs et beiges alimenteraient les RLCs. En outre, les adipocytes beiges diminueraient la teneur en lactate extracellulaire et la forte pression redox dans le microenvironnement des RLCs. Ainsi, les adipocytes blancs et beiges agiraient à la fois comme fournisseurs d’énergie et éléments de désintoxication ce qui réprimerait l’hématopoïèse normale et favoriserait les cellules tumorales.